Sammenheng mellom D-vitamin og Covid-19 i UK Biobank

Det er publisert to studier om forholdet mellom D-vitaminnivå og smittefare for Covid-19 med data fra UK Biobank. UK Biobank er en database over ca. 500.000 personer i alderen 37-73 år, som det ble tatt prøver av fra 2006 til 2010, og som skal følges opp minst 30 år etterpå.

Begge studiene konkluderer med at det ikke finnes noen sammenheng. Dette er studier som synes å ha hatt veldig stor påvirkning på oppfatningen om at D-vitamin ikke spiller så stor rolle i epidemien. Det er derfor verdt å se nærmere på dem.

Den første studien vi skal se på er foretatt av Claire E. Hastie m.fl., og er publisert to ganger. Den første versjonen ble publisert elektronisk 7. mai 2020 [1], og baserte seg på 449 smittede, mens en oppdatert studie ble publisert 26. august [2], med 656 bekreftet smittede. Vi skal se på den oppdaterte studien.

Studien fant klar sammenheng mellom nivå av D-vitamin og risiko for smitte. Men ikke etter å ha kompensert for bakenforliggende (konfunder-) faktorer.

Det kompenseres for alder, kjønn, etnisitet, måned for testing, sosio-økonomiske faktorer, BMI, røyking, diabetes, blodtrykk, selv-rapportert helse, langvarig sykdom og svakelighet. Av disse er alle de ni første faktorene også risikofaktorer for lavt D-vitaminnivå, og vi kan mistenke at også de tre siste er det, da minkende aktivitetsnivå fører til at man kommer seg mindre ut, og får mindre D-vitaminer fra sola.

Den andre studien som bruker data fra UK Biobank er skrevet av Zahra Raisi-Estabragh m.fl. [3], og undersøker om D-vitaminnivå kan forklare overrepresentasjon av smitte blant etniske minoriteter. Den brukte 1326 positive tester blant dem som er registrert i biobanken. I likhet med studien til Hastie m.fl. fant den klar sammenheng mellom D-vitaminnivå og smitte, men ikke etter at det var kompensert for konfunderende årsaker, og konkluderer derfor med at forskjell på smitte ut i fra etnisitet ikke kan forklares med D-vitaminnivå.

De bakenforliggende årsakene som denne studen tester på, er kjønn, alder, etnisitet, røyking, inntak av prosessert kjøtt, BMI, diabetes, blodtrykk, kolesterol, sosio-økonomiske faktorer, husholdsstørrelse, antall generasjoner i husholdet, besøk, fritidsaktivitet og risikoatferd, altså inkludert de fleste av de faktorene vi så fra forrige studie som også henger sammen med lavt D-vitaminnivå.

En konfunderende faktor er i vitenskapen egentlig en faktor som både forklarer den opprinnelige årsaken som testes, samt resultatet. Men når det gjelder Covid-19 så vet vi ikke hva det er ved faktorene som studiene kompenserer for, som skulle være årsak til smitte og alvorlighetsgrad ved sykdommen. Dermed kan de ikke forklare både D-vitaminmangel og smitte/alvorlighetsgrad ved Covid-19. Alt vi ser er en sammenheng. Det kan altså godt være D-vitaminmangelen som er den egentlige årsaken. Det er jo det som er fellesnevneren blant alle de konfunderende faktorene studiene kompenserer for.

Hvis man skal utelukke D-vitaminnivået som årsak, må man ha såpass mye data at man lett kan differensiere innen hver av de angitte faktorene. Men disse to studiene har bare hhv. 656 og 1326 smittede. Så når studiene kompenserer for omtrent alle kjente risikofaktorer for D-vitaminmangel, så er det ikke nok tilfeller til å kunne finne signifikant sammenheng mellom D-vitaminmangel og smitte. Så det synes nesten som at studiene er designet for å komme fram til at D-vitaminmangel ikke spiller noen rolle for Covid-19.

Vi så jo på en mye større studie i forrige artikkel. Studien til Kaufman m.fl. hadde langt større antall smittede – rundt 18.000. Denne fant da også signifikant sammenheng mellom D-vitaminnivå og Covid-19-smitte generelt, men også innenfor de ulike etniske minoritetene. Her hadde forskerne mye større muligheter for å kunne finne signifikante sammenhenger. Studien til Kaufman m.fl. hadde f.eks. 9.529 svarte smittede, mens studien til Raisi-Estebragh m.fl. bare hadde 76 smittede av svart etnisitet, og da skal det veldig mye til å finne signifikant sammenheng innenfor denne gruppen, særlig når man kompenserer for andre faktorer.

Flere forskere har kritisert studiene, og da særlig den første av dem, dvs. den til Hastie m.fl. Barbara J. Buscher har kritisert Hastie m.fl. for at de bruker etnisitet og fedme som konfunderende faktorer, og skriver at man heller skulle analysert virkningen av D-vitamin innen disse gruppene [4]. Men som vi har sett er altså datagrunnlaget fra Biobank-studiene for små til at dette kan gi signifikante resultater.

Også W. B. Grant, som har skrevet en egen artikkel om betydningen av D-vitamin-supplement mot Covid-19 [5], kritiserer Hastie m.fl. for å overkompensere for faktorer som også bidrar til D-vitamnimangel [6]. Grant brukte feilaktig begrepet «mediators of disease» om disse faktorene. Dette brukte da Hastie i et tilsvar til å avvise Grants innvendinger, da en «mediator» i epidemiologien er definert som noe som er forårsaket av testet årsak, dvs. D-vitaminmangel. Og da D-vitaminmangel ikke kan være årsak hverken til f.eks. hudfarge eller alder, så er de ikke «mediators» [6].

Hastie forholder seg dermed ikke til essensen i kritikken fra Grant, nemlig at disse faktorene samtidig er viktige faktorer i D-vitaminmangel, og at Hastie m.fl. dermed ikke kan konkludere med at D-vitamin ikke har noen effekt. At Hastie ikke tok opp dette i sitt tilsvar, er ikke betryggende mht. konklusjonen i studien.

Hastie m.fl. får også kritikk for andre metodiske problemer med studien av Akangsha Sur Roy m.fl. De påpeker at D-vitaminprøvene er over 10 år gamle, og man ikke kan være sikre på at nivået er representativt lenger i dag. Dessuten påpeker de at kun 1474 personer var testet, og at langt flere kan ha vært smittet [7]. Det er verdt å merke seg at studien til Kaufman m.fl. ikke har noen av disse svakhetene.

Tom Hosack m.fl. stiller også spørsmål ved å bruke så gamle D-vitaminmålinger som er gjort i UK Biobank-studiene. De viser til at det kom nye retningslinjer om D-vitamintilskudd fra National Health Service i juli 2016, med anbefaling om at alle bør ta tilskudd om vinteren. Dette kan ha påvirket nivået av D-vitamin blant personene i studien. Dessuten kan varibler som røykevaner, BMI, underliggende sykdommer og sosio-demografiske faktorer ha endret seg på disse 10-14 årene [8].

Hastie m.fl. svarer på dette med å vise til at det til tross for begrensningene med å bruke data fra UK Biobank, så er det nødvendig å ha forhåndsmålte D-vitaminnivåer. Ellers kan man ikke utelukke en omvendt kausalitet, dvs. at sykdommen er årsak til de lave D-vitaminnivåene. De påpeker at det er viktig å kompensere for faktorer man vet påvirker D-vitaminnivået. Mange andre studier har ikke gjort det, påpeker de, og det kan ha ført til konklusjoner om assosiasjon, men med høy sannsynlighet for konfundere det ikke er tatt hensyn til [9].

Disse utsagnene fra Hastie m.fl. synes å bekrefte mitt inntrykk av at studien er designet for å avvise assosiasjonen mellom D-vitaminnivå og Covid-19. For poenget med konfunderende faktorer, er at man skal finne faktorer som kan påvirke både resultatet (sykdommen) og testet årsak (D-vitaminmangel). Hvis man isteden bare prøver å kompensere for alle faktorer som kan påvirke D-vitaminnivået, så er dette en metodikk for å avvise D-vitamin som en årsak. At Hastie m.fl. ikke synes å skjønne det er veldig rart.

Hvis man klarer å finne alle årsaker til D-vitaminmangel, og kompenserer for disse, vil man naturligvis ikke finne noen sammenheng. Det hadde heller neppe vært noe problem å designe en studie som viste at røyking ikke øker sjansen for lungekreft, ved at man fant og kompenserte for de viktigste faktorene som gjør at folk røyker. Men disse faktorene kunne i seg selv ikke forklart økt forekomst av lungekreft.

De konfunderende årsakene eller faktorene som Hastie m.fl. tar hensyn til, kan heller ikke forklare hvorfor noen blir smitta og syke av Covid-19. Det finnes ingen hypotese for hvordan alle disse faktorene skulle forårsake og forverre sykdommen, dvs. ingen utenom D-vitaminmangel, som altså er den eneste fellesnevneren som er identifisert. For D-vitamin finnes det mye teori om hvordan den kan forebygge smitte og alvorlige utfall av Covid-19.

Kilder

  1. Hastie CE, Mackay DF, Ho F, Celis-Morales CA, Katikireddi SV, Niedzwiedz CL, Jani BD, Welsh P, Mair FS, Gray SR, O’Donnell CA, Gill JM, Sattar N, Pell JP. Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020 Jul-Aug;14(4):561-565. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.050. Epub 2020 May 7. Erratum in: Diabetes Metab Syndr. 2020 Sep – Oct;14(5):1315-1316. PMID: 32413819
  2. Hastie CE, Pell JP, Sattar N. Vitamin D and COVID-19 infection and mortality in UK Biobank. Eur J Nutr. 2020 Aug 26:1–4. doi: 10.1007/s00394-020-02372-4. Epub ahead of print. PMID: 32851419
  3. Raisi-Estabragh Z, McCracken C, Bethell MS, Cooper J, Cooper C, Caulfield MJ, Munroe PB, Harvey NC, Petersen SE. Greater risk of severe COVID-19 in Black, Asian and Minority Ethnic populations is not explained by cardiometabolic, socioeconomic or behavioural factors, or by 25(OH)-vitamin D status: study of 1326 cases from the UK Biobank. J Public Health (Oxf). 2020 Aug 18;42(3):451-460. doi: 10.1093/pubmed/fdaa095. PMID: 32556213
  4. Boucher BJ. Vitamin D status as a predictor of Covid-19 risk in Black, Asian and other ethnic minority groups in the UK. Diabetes Metab Res Rev. 2020 Nov;36(8):e3375. doi: 10.1002/dmrr.3375. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32588937
  5. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, Bhattoa HP. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients. 2020 Apr 2;12(4):988. doi: 10.3390/nu12040988. PMID: 32252338
  6. Grant WB, McDonnell SL. Letter in response to the article: Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK biobank (Hastie et al.). Diabetes Metab Syndr. 2020 Sep-Oct;14(5):893-894. doi: 10.1016/j.dsx.2020.05.046. Epub 2020 Jun 13. PMID: 32563941
  7. Roy AS, Matson M, Herlekar R. Response to ‘Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank’. Diabetes Metab Syndr. 2020 Sep-Oct;14(5):777. doi: 10.1016/j.dsx.2020.05.049. Epub 2020 Jun 4. PMID: 32526626
  8. Hosack T, Baktash V, Mandal AKJ, Missouris CG. Prognostic implications of vitamin D in patients with COVID-19. Eur J Nutr. 2020 Nov 23:1–2. doi: 10.1007/s00394-020-02429-4. Epub ahead of print. PMID: 33225401
  9. Hastie CE, Pell JP, Sattar N. Reply to: Prognostic implications of vitamin D in patients with COVID-19. Eur J Nutr. 2020 Nov 23:1. doi: 10.1007/s00394-020-02430-x. Epub ahead of print. PMID: 33225400

Positive koronatester og D-vitaminnivå

Vi skal nå se på den antakelig mest omfattende studien pulisert om sammenhengen mellom infeksjoner og nivået av D-vitaminer [1]. Den kom 17. september, og omfatter over 190.000 pasienter som har testet seg. Studien viser en klar sammenheng mellom D-vitaminmangel og infeksjon av SARS-CoV-2.

Studien omfatter 191.779 pasienter i USA som har testet seg fra midten av mars til midten av juni, og omfatter alle delstater. Det er registrert postnummer for hver pasient, som er sammenholdt med data fra folketellinger for å analysere på etnisitet og breddegrader.

D-vitamininnholdet i blodet er hentet fra tester tatt siste 12 måneder, og det er justert ut ifra sesongvariasjon hentet fra tidligere studier.

Median alder på de testede var 54 år, og 9,3 % av dem var smittet med SARS-CoV-2.

Blant de 31.190 pasientene med D-vitaminnivå under 20 ng/mL (som defineres som «mangel») testet 12,5 % positivt. Blant de 27.870 pasientene med «tilstrekkelig» nivå på 30-34 ng/mL, testet 8,1 % positivt, og blant de 12.321 pasientene med nivå høyere enn 55 testet 5,9 % positivt. Forskerne konkluderer med en sterk negativ korrelasjon.

Fig 1. SARS-CoV-2 NAAT positivity rates and circulating 25(OH)D levels in the total population.

Det var flere positive tester i områder med svarte (15,7 %) og latinamerikanere (12,8 %) enn i overveiende hvite (7,2 %). Analyser viste også sterk negativ korrelasjon mellom D-vitaminnivå og positive SARS-CoV-2-tester i hver av disse gruppene.

Sammenliknet med de drøye 67.000 pasientene over 60 år, hadde de drøye 120.000 under 60 år høyere andel positive tester (10,2 % mot 7,7 %), og de hadde lavere D-vitaminnivåer (29,4 ng/mL mot 35,4 ng/mL). Flere menn testet positivt (10,7 %) enn kvinner (8,7 %), og de hadde også litt lavere D-vitaminnivå (31,3 mot 31,9).

Studien viser omtrent samme forhold mellom D-vitaminnivå og sjansen for å få infeksjon av sesongvirus som tidligere studier.

Den omvendte korrelasjonen mellom D-vitaminnivå og SARS-CoV-2-infeksjon var sterkest i områder bebodd overveiende av svarte, og dernest av latinamerikanere. Svarte viste også høyere grad av infeksjoner for alle D-vitaminnivåer enn hvite, noe som kan skyldes boforhold og at mange har jobber som utsetter dem for smitte.

Det var gjennomgående flere positive tester på nordlige breddegrader enn de lenger sør, men den negative korrelasjonen med D-vitaminnivå kan ses på alle breddegrader.

Studien konkluderer med en sterk negativ korrelasjon mellom D-vitaminnivå og infeksjon av SARS-CoV-2, over etnisitet, breddegrader, kjønn og aldersgrupper. Hvis det viser seg å være et kausalt forhold, påpekes det at D-vitamin vil være et billig og tilgjengelig middel for å hindre infeksjon, særlig for de med D-vitaminmangel. Det er spesielt viktig for de svarte og latinamerikanske miljøene, som er særlig rammet av både Covid-19 og D-vitaminmangel. Forfatterne anbefaler tilskudd av D-vitamin, basert på personlig behov, risikofaktorer, og etter samråd med lege, som et forebyggende tiltak.

Kommentarer

Denne studien får særlig tyngde på grunn av sitt omfang, med data fra veldig mange testede, over alle USAs delstater. Det er også en styrke ved studien at D-vitaminnivået er målt for samtlige personer i studien, og at det ikke dreier seg om gjennomsnittsverdier, som i flere andre studier.

Studien har ikke vist noen årsakssammenheng, dvs. at det er det lave D-vitaminnivået som er årsaken til infeksjonen. Det kan jo finnes underliggende sykdommer som fører til D-vitaminmangel, og som i tillegg gjør at man blir mer utsatt for infeksjon. Men det finnes såpass mange teorier rundt hvordan D-vitaminet kan virke preventivt for slike virusinfeksjoner, at en direkte årsakssammenheng ikke kan utelukkes. Det finnes også studier som viser at D-vitaminsupplement har effekt mot luftveisinfeksjoner, særlig for de med svært lave nivåer [2].

Derfor burde helsemyndighetene følge føre-var-prinsippet og anbefale D-vitamin som preventivt tiltak mot pandemien. Denne studien viser jo at man muligens kunne halvere antall infeksjoner med tilskudd. Effekten kunne også vært enda større, da vi må rekne med at flere smittede genererer mer smitte, altså en selvforsterkende effekt. Vi ser kanskje den effekten med smittespredningen i innvandrermiljøene nå, hvor D-vitaminnivået er lavere enn ellers i samfunnet.

Kilder

  • [1] Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF (2020) SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS ONE 15(9): e0239252. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239252
  • [2] Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta‐analysis of individual participant data. BMJ. 2017 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202713

Solskinn og beskyttelse mot influensa

En av de mest interessante studiene om hvordan D-vitamin kan påvirke influensa (og også Covid-19), kommer ikke fra det medisinske forskningsmiljøet, men fra samfunnsøkonomien.

National Bureau of Economic Research publiserte i 2018 et arbeidsdokument («working paper») om solstrålingens effekt på forekomst av influensa. Konklusjonen er at økt solstråling kan føre til en kraftig nedgang i influensaen. Studien støtter dermed sterkt opp om hypotesen at det er D-vitamin fra solstråling som fører til sesongvariasjonene av influensa, og også av Covid-19. Den etablerer dermed D-vitamin som den viktigste nøkkelen for å forstå og bekjempe både influensa og Covid-19.

Studien er gjort av David Slusky fra University of Kansas og Richard J. Zeckhauser fra Harvard University. Den kom altså 2018, men er revidert i juli i år. Forskerne skriver at resultatene deres er viktige også for å forstå Covid-19-pandemien.

Grunnen til at samfunnsøkonomer har vist slik interesse for influensa, er at den fører med seg en veldig stor økonomisk byrde, ved at folk er borte fra jobb, og ved at den belaster ressurser til helseomsorg. Slusky har i tidligere studier vist at personer som fikk influensa som foster, kan få flere helserelaterte problemer seinere. Influensaen fører også til flere hjerteinfarkt.

Forskerne bemerker at likhetstrekkene med konsekvensene av Covid-19 har ført til mer oppmerksomhet rundt influensa.

Studien har samlet data om befolkning, solstråling og forekomster av influensa i 36 stater fra 2008 til 2011, heriblant det store utbruddet av svineinfluensa (H1N1) i 2009.

Forskerne kalkulerer med at det tar mellom 2-8 uker for kroppen å produsere D-vitamin fra solstråling, et tall som er godt i samsvar med hva vi så Moan m.fl. opererte med. De påviser da at økt solstråling i august og september fører til kraftig reduksjon i forekomsten av influensa i september og oktober, opp mot 40 % nedgang. Det tilsvarer over 26.000 færre influensatilfeller i USA i disse to månedene.

Det er særlig om høsten de klarer å påvise effekt. Da er det nok av både influensa og solstråling til å ha en effekt. Om sommeren er det for lite influensa til at de klarer å påvise noen sammenheng, og om vinteren er solstrålingen for svak til at den viser noen effekt.

Tidligere forskning har vist at D-vitamintilskudd har effekt mot influensa og luftveisinfeksjoner. Men solstråling har en mye større effekt, noe forskerne tilskriver en mulig flokkimunitet når en stor del av befolkningen samtidig utsettes for solstråling. D-vitamintilskudd blir bare gitt til en mindre del av befolkningen, og har dermed ikke samme effekten. Men det presiseres også at solstråling om sensommeren og tidlig høst fører til at kroppen produserer langt mer D-vitamin enn hva som gis ved tilskudd, og at det kan være med å forklare den store effekten.

Kommentarer

Resultatene av denne studien er veldig interessante. De bekrefter en av de fremste hypotesene om årsaken til sesongvariasjonene av influensa, nemlig at det er D-vitamin fra solstråling som fører til at den går så tilbake om sommeren i land i temperert sone.

Når vi nå vet at Covid-19 også følger samme sesongvariasjon, så er det et sterkt indisium på at det også er D-vitamin som er nøkkelen til Covid-19. Det er indikert av en rekke studier, også av den store coronastudien ved Oslo Universtetssykehus, hvor de fant at tran hadde en effekt mot Covid-19 i vår. Tran er jo en av de største kildene til D-vitamin om vinteren.

Vi så at i sommer gikk pandemien kraftig tilbake i nærmest alle land i temperert sone på nordlige halvkule. Det var ikke bare nedstengningen som gjorde det, selv om den naturligvis bidro sterkt. Men vi ser den samme nedgangen også i land som ikke hadde noen nedstengning. Det tyder på at forskerne er inne på noe med at solstråling på sommeren kan føre til flokkimunitet. Så da Tegnell på spørsmål fra Skavlan om når han trodde at Stockholm kunne få flokkimmunitet, svarte «til sommeren», så hadde han antakelig rett, men på en helt annen måte enn han trodde selv.

På den sørlige halvkule er det naturligvis omvendt. Mens vi ble truffet av pandemien på senvinteren, ble landene der truffet på senhøsten. De har dermed allerede hatt et halvår med mye spredning. Vi ser nå at smittetallene går ned i enkelte land når det går mot sommer der. Det snudde i Argentina i midten av oktober, noe som kan skyldes den økte solstrålingen de fikk en måned tidligere. I Australia er det nesten ikke smitte lenger. Toppen der var ikke overraskende i månedsskiftet juli/august. Sør-Afrika viser heller ingen oppgang, og toppen var der også samtidig med Australia.

Det var altså den store økonomiske byrden til influensaen som ansporet studien til Slusky og Zeckhauser, men den byrden er for ingenting å regne mot de enorme konsekvensene av koronapandemien. Likevel har det vært svært få anbefalinger om å oppsøke sol for å forebygge mot Covid-19. Nå begynner det å bli for seint å bruke sola som kilde her til lands, så da er det desto mer viktig å fylle på med D-vitamintilskudd. Det er en grunn til at Sana-Sol sies å ha vært solen i kjøleskapet siden 1933.

Kilder

Tran-studien viser helsemyndighetenes svikt

Tirsdag holdt OUS en pressekonferanse om den store transtudien de skal gjennomføre. Det var en besynderlig forestilling.

De fant i den store koronastudien i vår at tran kan ha en effekt mot Covid-19, og skal gjennomføre en studie med 70.000 deltakere, for å finne ut om tran virkelig har en effekt. Men de vet ikke hva det er i tranen som har effekt, om det er omega 3 eller D-vitamin eller noe annet, fortalte ernæringsfysiolog Tine Sundfør. Og hun fortalte også at de ikke kommer til å finne ut av det, fordi de kun skal teste om tran har virkning.

De skal altså gjennomføre en av de største kliniske studiene som er gjort her til lands, men bryr seg ikke om å finne ut hva det er i tran som kan ha virkning. De lar ikke én gruppe få kun D-vitaminkapsler og en annen gruppe kun tran, for å sjekke om det er D-vitaminen i tranen som gir effekt, og det selv om D-vitamin har vist dokumentert effekt i en rekke internasjonale studier.

Selv om det altså er forska ganske mye på D-vitamin mot Covid-19, så presenterer forskerne ved OUS det som en nyhet at tran kan ha effekt mot korona. Men det er det jo ikke. Tranens effekt for å øke D-vitamin og følgelig for å beskytte mot korona er gjenstand for forskning og debatt i en rekke studier. Vi så jo på en av disse studiene i forrige artikkel, som nettopp konkluderte med at folk i nordiske land ikke rammes så hardt av koronaen fordi de får i seg D-vitamin bl.a. gjennom tran. Og den studien var fra mai.

Dette er altså slettes ikke noe nybrottsarbeid. Hvis det viser seg at tran har effekt, vil det bare bekrefte det mange andre studier har vist. Studien vil internasjonalt ikke tolkes på noen annen måte enn å være nok en studie som bekrefter at D-vitamin har effekt.

Så når Tine Sundfør sier at vi ikke vet hva det er i tranen som gir effekt, om det er D-vitamin eller om det er omega 3, så må hun snakke mot bedre vitende. Det er ikke mulig at en som skal starte et forskningsprosjekt på trans virkning mot korona ikke kjenner til noe av den andre internasjonale forskninga som er gjort på området.

Så hvorfor underslår de dette? Det er veldig vanskelig å skjønne. Man kunne jo tenke seg at de underslår det for å gjøre studien mer spennende for nordmenn. Slik at vi tenker at forskerne ved OUS er noen skarpinger, som nå har oppdaget noe ingen andre har. Men de gjør seg jo nærmest til latter i resten av forskningsmiljøet, når de gjør seg helt uvitende om hva resten av miljøet holder på med.

Derfor kan man begynne å lure på om de gjør seg dummere enn de er fordi det er for ubehagelig for helsemyndighetene om nordmenn skal få vite at D-vitaminets mulige effekt mot korona har vært kjent lenge. Da vil jo folk lure på hvorfor helsemyndighetene ikke har sagt noe om dette tidligere.

Ut ifra opplysningene på pressekonferansen vet vi nå at de sannsynligvis har visst om effekten av tran siden i vår, og dermed også har visst at den bekrefter teorien om D-vitaminets effekt, uten å anbefale noen å ta hverken tran eller D-vitamin foran en lang koronavinter. De har ikke rådet innvandrermiljøet om å ta D-vitamin, selv om mange i dette miljøet har kritisk lave D-vitaminnivåer, og selv om smitten sprer seg raskest i dette miljøet. Kanskje ikke så rart hvis de blir sykere enn andre nordmenn.

Så går helsemyndighetene heller ikke ut med en generell anbefaling av D-vitamintilskudd nå, i forbindelse med presentasjon av studien og hypotesen om tranens effekt. Nei, isteden anbefales innvandrere å bli med på studien, ettersom de har så lavt D-vitaminnivå, ifølge lege Saumla Shankarr. Dette er dypt problematisk og veldig uetisk. Folk i risikogruppen bør ikke være med i et eksperiment for å se om tran (eller D-vitaminer) har effekt. Når man mistenker at det kan ha god effekt, må alle i risikogruppene: eldre, overvektige, folk med underliggende sykdommer, innvandrere, oppfordres til å ta D-vitaminer med én gang, og så kan unge og friske være med på studien. Det tar seg ikke veldig bra ut hvis det viser seg f.eks. at halvparten så mange som tok tran i studien døde i forhold til dem som var i kontrollgruppen.

Selv om det er kommet fokus på tran med denne undersøkelsen, så er det veldig mange som ikke kommer til å ta det, fordi «det smaker dritt» som en sa på 21-nyhetene. Og vi kan ikke forvente at så mange av innvandrerbefolkningen vår tar det – «Jeg tror ikke det» sa en innvandrer da han ble spurt om han kom til å ta tran hvis det viste seg å ha en dempende effekt på koronaen.

Britiske myndigheter deler ut gratis D-vitamin til folk i risikogruppen. Når skal norske helsemyndigheter ta ansvar for vår befolkning?

Covid-19 og D-vitamin i Europa

Forskningsartikkelen «The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality» [1] kom 6. mai, og må være en av de første forskningsartiklene som ser på sammenhengen mellom D-vitaminmangel og Covid-19. Forskerne har sett på gjennomsnittlig D-vitaminnivå blant eldre i diverse europeiske land, og sammenliknet det både med smittetallet og tallet på døde av Covid-19 i de ulike landene.

Studien konkluderer med en negativ korrelasjon mellom gjennomsnittlig D-vitaminnivå og antall smittede og døde i forhold til befolkningen, dvs. at antall smittede og døde øker jo lavere D-vitaminnivået er.

Bakgrunnen for hypotesen om at D-vitaminmangel kunne spille en rolle i pandemien, er studier som viser at lavt D-vitaminnivå øker sjansen for akutte luftveisinfeksjoner. En studie viste at personer med særlig lave nivåer har mest nytte av tilskudd.

D3-vitaminet påvirker ACE2, et enzym som befinner seg bl.a. i lungene, og som er inngangsporten for SARS-CoV-2. Det har likevel vært påvist bedre forløp av Covid-19 hos personer med høyt ACE2-nivå. ACE2 har blitt påvist å beskytte mot akutt lungeskade.

Forskerne har gått gjennom litteratur som dokumenterer D-vitaminnivået i ulike europeiske land. En studie («Seneca-studien») viser gjennomsnittsnivå blant eldre på 26 nmol/L i Spania, 28 nmol/L i Italia, og 45 nmol/L i de nordiske land. I Sveits er det funnet gjennomsnitt på 23 nmol/L på eldrehjem, og i Italia er det funnet at 76 % av eldre kvinner har D-vitaminmangel. Mangel defineres i forskningsartikkelen som under 30 nmol/L.

Det presiseres at D-vitaminmangel er et alvorlig helseproblem i hele verden i alle aldersgrupper. Men det er særlig utbredt hos eldre over 70 pga. mindre soleksponering og at evnen til å produsere D-vitamin fra sola minker hos eldre. Mest utbredt er D-vitaminmangel i sykehjem, hvor rundt 75 % lider av dette.

Folk i Sør-Europa er mer utsatt på grunn av mindre soleksponering da de foretrekker skygge i sterk sol, samt at mørkere hud reduserer produksjon av D-vitamin fra sola. Nordiske land har høyere nivåer pga. at folk tar tran eller kapsler, samt at melk og melkeprodukter tilsettes D-vitamin (Finland).

Den negative korrelasjonen som avdekkes i studien kan forklares ved at D-vitamin hindrer infeksjon, eller at den hindrer mer negative effekter av infeksjonen.

Forfatterne kommenterer at studien lider av visse svakheter. Smittetallene er avhengig av hvor mange tester som er tatt, og av hvor strenge tiltak som er iverksatt for å begrense smitten. Men målet med studien var å legge fram en hypotese, som det kan forskes mer på, med bl.a. måling av D-vitaminnivået til innlagte pasienter.

Kommentarer

Denne studien var med å reise teorien om at D-vitaminmangel hadde sammenheng med pandemien, og ønsket om at teorien skulle følges opp, er ivaretatt i senere studier, og vi skal se på mange av disse studiene seinere.

Denne studien ble foretatt på våren, og som vi vet gikk pandemien kraftig tilbake i løpet av sommeren i Europa, da D-vitaminnivået hos befolkningen økte. Dette forholdet er med på å styrke teorien.

Nå har jo pandemien blusset opp igjen i Europa, og det skal bli interessant å se om tendensen holder seg, altså om de nordiske landene fremdeles har lavere smitte og dødstall enn land i Sør-Europa.

Sverige skulle altså være et av de landene med minst D-vitaminmangel og mist dødsfall, men deres spesielle håndtering av Covid-19, med at de ikke stengte ned landet da resten av Europa gjorde det, har antakelig ført til at de i vår ikke var direkte sammenlignbare med resten av Europa.

Men Sverige har en stor innvandrerbefolkning med vesentlig lavere D-vitaminnivå enn hvite svensker. Seneca-studien som viste langt høyere gjennomsnittsnivå av D-vitamin blant eldre i nordiske land, er da også fra 1995 [2], altså før den største innvandringen i Sverige og resten av Norden. Det er kanskje ikke så stor andel eldre blant innvandrerne, men poenget er at mange av dem uansett har et D-vitaminnivå tilsvarende eldre på sykehjem. Smitten spredte seg i begynnelsen i stor grad i innvandrerbydelene, og veldig mange av dødsfallene skjedde her. Den svenske statsepidemiologen Anders Tegnell har da også uttalt at Sverige ble så mye hardere rammet enn sine naboland pga. den høye andelen innvandrere, og at smitten i første rekke kom i disse miljøene [3]. Vi må også huske at mange ansatte på sykehjem er fra innvandrermiljøer.

Etterhvert har Sverige fått mange av de samme tiltakene som resten av Vest-Europa, og bare i løpet av nokså kort tid i høst gikk Frankrike forbi Sverige i antall døde per million.

Hviterussland er også et veldig interessant tilfelle. De har hatt ganske mye smitte, bare 40.000 færre registrerte tilfeller enn Sverige per i dag, men har bare en sjettedel antall døde. De har vel ikke hatt noen flere smitteverntiltak enn Sverige heller, snarere tvert imot, så tallene er oppsiktsvekkende. De har heller ikke hatt den smitteøkningen i høst som Sverige (og andre nordiske land) har hatt. Det vil si, de har hatt økning, men kurven kan nå se ut til å flate ut, og antall døde har ikke gått vesentlig opp – de synker heller i disse dager.

Men ser vi på D-vitaminnivået blant hviterussere i de få studiene vi har, så ser det ganske bra ut. I en studie fra 2014 hadde aldersgruppen 45-55 år et gjennomsnitt på 72 nmol/L, 55-65 år et snitt på 67, 65-75 år et snitt på 65, mens gruppen over 75 år hadde snitt på 46 [4]. Det er ikke angitt hvor mange som hadde mangel (dvs. under 25 nmol/L), men gjennomsnittsnivåene ligger altså omtrent på nordisk nivå. Hviterussland har svært få ikke-vestlige innvandrere med mørkere hud, og de tilsetter D-vitamin i visse typer melk og melkeprodukter [5]. Alt dette kan være med på å forklare den svært lave dødsraten i Hviterussland av Covid-19.

Hviterussland kan på mange måter minne om Japan. Begge land har en aldrende befolkning, men tilsynelatende høyere nivåer av D-vitamin enn de fleste andre land, og med lavt innslag av innvandrere med mørk hud. Begge land har også gjennomført svært begrensede smittevernstiltak, og likevel er begge land veldig lite rammet av pandemien.

Nå når smittetallene i Norge øker, og innvandrere igjen er de hardest rammede [6], slik de også var i vår, kunne det kanskje være vel så lurt å sørge for at de fikk tilskudd av D-vitamin, som å bare formane dem om å følge smittevernreglene bedre. Det siste er åpenbart viktig, men det er også viktig å prøve å hjelpe dem å stå imot sykdommen bedre.

Kilder

  1. Ilie, P.C., Stefanescu, S. & Smith, L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res 32, 1195–1198 (2020). https://doi.org/10.1007/s40520-020-01570-8
  2. van der Wielen RP, Lowik MR, van den Berg H, de Groot LC, Haller J, Moreiras O & van Staveren WA. Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe. Lancet 1995346 207–210. (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(95)91266-5)
  3. https://www.utrop.no/nyheter/verden/231671/
  4. Lips P, Cashman K, Lamberg-Allardt C et al (2019) Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol 180:23–54 [lenke]
  5. http://iofbonehealth.net/sites/default/files/PDFs/Audit%20Eastern%20Europe_Central%20Asia/Russian_Audit-Belarus.pdf
  6. https://www.dagbladet.no/nyheter/dramatisk-endring/73045195

Influensa, solstråling og D-vitamin

I min forrige artikkel så jeg på sesongvariasjoner av influensa og covid-19, og hvordan de kunne forklares med økt D-vitaminnivå om sommeren.

Det var den britiske legen Robert Edgar Hope-Simpson som først lanserte teorien om en «sesongstimulus» («seasonal stimulus») som forklaring på sesongvariasjonene av influensa [1]. Han lanserte selv seinere teorien om at det kunne være mangel på D-vitamin i vinterhalvåret som var årsaken [2].

Dette var også utgangspunktet for forskningsartikkelen «Influenza, solar radiation and vitamin D» av Johan E. Moan m.fl. fra 2000 [3], som undersøker dødsfall av sesonginfluensa i Norge i perioden 1980-2000 sett i forhold til D-vitaminnivå gjennom året. Dette er en av de første forskningsartiklene som undersøkte denne sammenhengen.

Moan m.fl. skriver at årsaken til sesongvariasjoner av influensa ikke er kjent, og nevner andre teorier som er lansert, nemlig lave temperaturer, tørr luft, at folk samles tettere innendørs om vinteren, reisemønstre, ferier, UV-stråling som kan drepe viruset om sommeren, og endringer i melatonin med årstidene. Men artikkelen deres undersøker altså kun D-vitaminets rolle.

Forskerne har forsøkt å kalkulere hvor mye D-vitamin nordmenn fikk i seg fra solstråling i gjennomsnitt gjennom året i perioden for undersøkelsen. Det ble tatt hensyn til solinnstråling, skydekke og ozon. Det forutsettes (fra tidligere arbeider) at nivået av D-vitamin er høyest en måned etter maksimal eksponering, noe som skyldes at det tar tid for kroppen å produsere D-vitamin i blodet fra soleksponering. Det er også brukt tidligere målinger av D-vitaminnivå blant nordmenn. De laveste nivåene er observert i februar, og gjennomsnittsnivåer helt nede i 25 nmol/l er funnet hos kvinner som unngår sol.

Resultatet av undersøkelsene er oppsumert i følgende figur fra artikkelen:

Dødsratene i periodene samsvarte godt med nivået av forventet D-vitamin i blodet, med svært lave dødstall i den perioden vitaminnivået var høyest. Dette indikerer at variasjonene av influensa gjennom året er knyttet til verten snarere enn til variasjoner i selve viruset, argumenterer forskerne. De skriver også at det harmonerer med seinere observasjoner om at viruset ligger i kroppen til personer i lang tid, to år eller mer, og fører til utbrudd først når vertens immunforsvar blir dårlig. Det refereres så til andre studier som viser at D-vitamin styrker immunforsvaret, og til studier som viser at lavt nivå henger sammen med luftveisinnfeksjoner. Når studier også viser at supplement av D-vitamin samt solarium hemmer utvikling av sykdommer, konkluderer Moan m.fl. med at D-vitaminnivået kan forklare sesongvariasjonen av influensa.

Ettersom Norge ligger så langt mot nord, genereres D-vitamin fra sola kun om sommeren. Derfor skriver Moan m.fl. at det er viktig å sammenlikne norske data med data fra tropiske og subtropiske regioner. De kommenterer at det ikke finnes særlig sesongvariasjon i tropene, og at man må mellom 20 og 30 grader nord for å finne markerte vintersesonger med influensa. De har regnet seg fram til at man på 25 grader finner 5 ganger så mye D-vitaminproduksjon sent i juni i forhold til sent i desember. At man i tropiske og subtropiske strøk finner små topper av influensa i juni-august kan forklares med at økt skydekke i denne perioden fører til mindre UV-stråling.

Ifølge forskerne rokker derfor ikke data fra influensasesonger i tropiske strøk med konklusjonen om at det kan være det lave D-vitaminnivået som er årsak til det høye nivået med dødsfall av influensa og lungebetennelse om vinteren i Norge.

Kommentarer

Det er gått 20 år siden denne forskningsartikkelen ble publisert, men resultatene står seg fremdeles. Det er ennå ikke nådd noen vitenskapelig enighet om hva som forårsaker sesongvariasjonen av influensa, men teorien om D-vitaminets rolle er fremdeles blant de mest aktuelle kandidatene, som det forskes mye på. Den blir også framhevet i den engelske artikkelen om influensa på Wikipedia som den teorien som best forklarer variasjonene både i tempererte og tropiske strøk [4], liksom også Moan m.fl. nevner.

Teorien om at influensautbruddene skyldes latente virus som bryter fram når kroppens immunforsvar er svakt, finnes det imidlertid ikke særlig støtte for i seinere forskning. Dette er egenskaper som er kjent for vannkopper og herpes, men ikke for influensaviruset. Det har vært spekulasjoner om SARS-CoV-2-viruset kan ha denne egenskapen, da det er kommet rapporter om at viruset ble oppdaget i Italia og Spania før det brøt ut smitte i Wuhan, men det finnes lite forskning som støtter slike påstander.

Men det er ikke nødvendig å forklare hverken influensa- eller Covid-19-utbrudd med latente virus. Perioden fra en person blir smittet til vedkommende kan smitte andre er så liten for influensa (2 dager) at det fører til veldig rask smittespredning, og det samme er antakelig tilfelle også for Covid-19. Derfor er ikke gyldigheten av konklusjonen i artikkelen til Moan m.fl. avhengig av denne teorien om latente virus.

I forhold til Covid-19, blir kanskje det mest interessante med artikkelen til Moan m.fl. den kurven som presenteres over D-vitaminnivået for nordmenn i løpet av året. Nivået begynner å bli lavt i oktober, og er svært lavt fra november, og helt fram til april, når det begynner å stige igjen. Dette stemmer veldig bra i forhold til når økningen i Norge og egentlig hele Europa virkelig skjøt fart i høst. Det kan også forklare den eksplosive økningen i begynnelsen av epidemien i Europa, og hvorfor det fungerte såpass godt å få kontroll med sykdommen utover våren og sommeren.

Kilder

  1. Hope-Simpson, R E. “The role of season in the epidemiology of influenza.” The Journal of hygiene vol. 86,1 (1981): 35-47. [PubMed]
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Edgar_Hope-Simpson
  3. Johan E. Moan, Arne Dahlback, LiWei Ma & Asta Juzeniene (2009) Influenza, solar radiation and vitamin D, Dermato-Endocrinology, 1:6, 308-310, DOI: 10.4161/derm.1.6.11357
  4. https://en.wikipedia.org/wiki/Influenza#Seasonal_variations

Covid-19 og influensa – sesongvariasjoner

Antall smittede og innlagte på sykehus gikk kraftig ned i Norge og i resten av Europa på våren og utover sommeren. Det skjedde egentlig over det meste av den nordlige halvkule, særlig i land som ligger et stykke fra ekvator. Smitten gikk så langt ned at mange trodde at pandemien var over. Men så kom den for fullt igjen i høst.

Det samme mønsteret har vi for influensa. Influensasesongen varer i Europa og Nord-Amerika stort sett mellom oktober og mars. På andre siden av jordkloden er det motsatt. Der har de stort sett influensasesong når de har vinter, og det er altså når vi har sommer.

Det er ingen etablert vitenskapelig enighet på denne sesongvariasjonen av influensa. Men det er lansert flere forklaringer [1]:

En forklaring er den samme som vi har hørt helsemyndighetene våre forklare om Covid-19, nemlig at den blusser opp nå fordi folk er mer inne, med lukkede vindu, og dermed er det større sjanse for å smitte andre. På sommeren treffes folk heller utendørs, hvor smittefaren er mye mindre.

Et problem med denne teorien er at det er vanskelig å kjenne seg igjen i den. Jeg har ikke inntrykk av at folk i Norge er så lite innendørs om sommeren at risikoen for å smitte andre går så kraftig ned, eller at folk har vinduene på vidt gap hele sommeren, og dermed får luftet ut viruset. Teorien stemmer ikke med erfaringene.

Vi har også teorien om at influensaviruset trives best i tørre, kalde omgivelser, som gjør at det dermed er langt mindre aktivt når det er mer fuktig og varmt, eller at økt UV-stråling om sommeren bryter ned et beskyttende lag rundt viruset, og slik får det til å reduseres kraftig.

Utbredt er også forklaringen om er at det er mer D-vitaminmangel om vinteren. Ettersom D-vitaminet er viktig for immunforsvaret, fører det til at folk blir lettere smittet og mer syke, og dermed igjen har lettere for å smitte andre. Dette er altså en velkjent teori om sesongvariasjonene for influensa, men den står nok ikke så sterkt som den første teorien, altså at folk er mer inne.

Men hvis D-vitaminteorien skulle stemme, så måtte det bety at dersom man fant store folkegrupper med lavt D-vitaminnivå hele året, så skulle man forvente å finne influensa også der hele året. Og motsatt – dersom man finner influensasesong hele året et sted, tyder det på lite D-vitamin hele året. Finner vi dette noen steder i verden? Ja, sikkert flere steder, men her skal vi se på et av verdens mest folkerike land – India.

India ligger forholdsvis langt sør mot ekvator – på linje med Nord-Afrika. Det er mye sol der, så man skulle forvente at befolkningen hadde høye nivåer av D-vitamin. Men det er altså ikke tilfelle. Mange studier viser lave nivåer av D-vitamin blant indere hele året. Vi finner studier som sier at opp mot 40 % av befolkningen har D-vitaminmangel, og opp mot 80-90% har utilstrekkelige nivåer [2][3].

Det nevnes mange grunner til at indere får for lite D-vitamin, selv om de har masse sol. Mange jobber innendørs. Mange forsøker å unngå sol, og dekker seg til når de går ute. De bruker solkrem, og de har i tillegg mørk hud som gjør at de behøver mye mer sol enn folk med hvit hud for å produsere samme mengde D-vitamin [3]. Dessuten er indiske byer de mest forurensede i hele verden [4], og luftforurensning kan også føre til D-vitaminmangel.

Symptomatisk varer da også influensasesongen hele året i India. Faktisk er den i store deler av landet sterkest midt på sommeren [5]. Dette kan enkelt forklares med D-vitamin, da det er naturlig at indere unngår sola mest midt på sommeren når det er varmest – ofte rundt 40 grader.

Men da fungerer jo ikke de mer anerkjente forklaringene på sesongvariasjonene av influensa. Varmen får ikke viruset til å forsvinne, og epidemien blir ikke sterkere på den kaldeste årstida. Så hvilke forklaringer har forskere på de små sesongvariasjonene i India? Svaret er vel at de ikke vet, men at det ofte knyttes til den indiske monsunen (juni-desember), slik at det er det dårlige været og fuktigheten som forklarer økt influensa.

Forskere synes altså ikke å være enig i hva som forårsaker sesongvariasjoner i influensa. Kaldt, tørt vær er nevnt mye som årsak, men det passer best på Europa, Nord-Amerika og Nord-Asia. I India og områdene på disse breddegradene, er det nevnt fuktig vær, fordi influensaen er mest aktiv under monsunen. Dette henger jo ikke veldig godt sammen. Det synes som at mange forskere er for nærsynte, og bare undersøker sesongvariasjonene i sin del av verden. Ser man på helheten, synes det som at det er D-vitaminmangel som er den aller beste forklaringen. Det virker å være den enkleste forklaringen, som kan forklare sesongvariasjonene overalt. Og det er den eneste forklaringen av dem jeg har nevnt ovenfor, som kan forklare sesongvariasjonen av influensa i India. Økt influensa under monsunen kan forklares med at folk får mindre sol på kroppen under denne perioden.

Covid-19 i India følger i stor grad mønsteret til influensa, da den har vært sterkest på sommeren (i motsetning til i Europa). Da pandemien så vidt begynte å komme til India i mars, ba Indias statsminister alle landets innbyggere om å holde seg innendørs for å stoppe pandemien. Dette kan vise seg å ha vært det dårligste rådet som er gitt til en befolkning med lave D-vitaminnivå fra før.

Når Covid-19 viser nøyaktig samme sesongvariasjon som influensa, er det mest trolig at det også er D-vitaminnivået som styrer smittespredningen av denne sykdommen. Så det lover ikke bra foran en lang vintersesong. Dette forklarer den nærmest eksplosive smitteveksten i Europa fra høsten av.

Mange tar til orde for mer nedstengning nå, for å komme på det nivået vi hadde i sommer. Det gjør f.eks. tidligere smittevernoverlege Bjørg Marit Andersen til VG 3. november, hvor hun argumenterer for å stenge ned samfunnet liksom vi gjorde i mars, for å komme ned på smittetallene fra i sommer [6]. Men grunnen til at det antakelig ikke vil fungere, er at nedstengningen i mars etter hvert fikk kraftig drahjelp fra vårsola, slik at D-vitaminnivået i befolkningen økte. Covid-19 forsvant nesten slik influensa forsvinner på sommeren i Norge. Men nå er vi i en helt annen situasjon. Nå har nordmenn omtrent like lite D-vitaminer som i mars, men vi går mot enda mørkere tider. Det vil derfor forundre meg om en nedstengning nå vil ha like stor effekt som den i mars.

Stockholms helsedirektør (sjukvårdsdirektör) Bjørn Eriksson sa til Expressen 2. november at man i Stockholm hadde mistet kontrollen, fordi folk ikke lenger var like nøye med å holde avstand og vaske hendene som tidligere [7] . Men det er ikke sikkert folk er blitt mindre flinke. Det kan hende smitten øker fordi folk er langt mer mottakelig for den nå enn på vårparten. De blir sykere, og smitter lettere andre.

Hvis D-vitaminets rolle er så stor i spredningen av SARS-CoV-2-viruset som altså mye tyder på, står vi framfor en vinter som kan bli svært tøff. Det kan bli mer smitte og flere innleggelser og døde enn hva vi opplevde i vår, selv med like strenge tiltak. Derfor er det ganske uforsvarlig av helsemyndighetene å ikke anbefale inntak av D-vitamin nå, særlig ettersom det er så få negative konsekvenser av slikt supplement. Konsekvensene av å ikke gi slike anbefalinger kan derimot bli enorme, både for helse og økonomi.

Kilder: